Rođen je u plemićkoj obitelji u Massa Maritima nedaleko grada Siene u Italiji. Otac mu je imao rudnik i bio na visokoj službi ali je umro kad je Bernardin imao samo četiri godine, pa je odrastao uz tete. Studirao je pravo u Sieni i već tada živio ozbiljnim kršćanskim životom.  

Kad je 1400. godine u Sieni izbila kuga, Bernardin nije pobjegao iz grada, nego je njegovao bolesnike i pokapao mrtve, pa i sam se zarazio. Međutim, on je prizdravio ali je čitavoga života bio boležljiv i mršav. Tijekom bolesti mnogo je razmišljao, i uočivši prolaznost života, razdijelio je sve materijalno što je imao i odlučio se za redovnički život. 

Godine 1402. stupio je u Franjevački red Manje braće. Prvih dvanaest godina živio je povučeno, priklanjao se opservantskoj struji Reda. Zatim se dao u akciju kao obnovitelj Reda, i pokazao se vrsnim propovjednikom. Promicao je štovanje Imena Isusova pa je za svojih propovijedi upotrebljavao pločicu na kojoj bi napisao velikim slovima IHS što znači „Isus – Krist – Spasitelj“. U tri navrata su ga optuživali za krivovjerje. Treći se put branio čak pred papom Martinom V. i bio oslobođen od krivih optužbi, dokazavši svoju nevinost i pravovjernost. Proglašen je osnivačem pobožnosti prema Imenu Isusovu. Na kraju su mu, kao ispriku, nudili biskupske stolice u Sieni, Ferrari i Urbinu, što je on, iz skromnosti, odbio.

Umro je u La Aquili u Abruzzu, gdje je i pokopan. Proglašen je svetim samo šest godina nakon smrti tj. 1450. godine. Nad grobom mu je sagrađena velika barokna crkva.

Ovako je molio sv. Bernardin Sijenski: „O ime Isus,  slatko ime Isus, ime ljubljeno. Ime Isus, ime spasonosno. Jer što je Isus nego Spasitelj? 

Dakle, Isuse radi presvetoga Imena svojega budi mi ‘Isus’ i spasi me. 

O predobrostivi Isuse, ne dopusti da poginem ja, kojega si iz ničega stvorio i svojom neprocjenjivom krvlju otkupio. O dobri Isuse, neka me ne pogubi moje bezakonje kad me je stvorila tvoja svemoguća dobrota.“